¿Podemos reducir la incidencia de cánceres secundarios producidos por la radioterapia?

Fuente de la imagen: Fotografía del primer paciente tratado de retinoblastoma en el primer acelerador lineal de uso clínico del Hospital de Stanford (extraída de http://lane.stanford.edu/med-history/index.html, bajo Creative Commons license Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0)

Es bien sabido que la radioterapia no sólo cura el cáncer, también lo provoca. Esto está resultando más evidente conforme aumenta la esperanza de vida de los pacientes gracias a los avances médicos. Entre estos últimos se incluyen las nuevas tecnologías que permiten realizar tratamientos radioterápicos más precisos.

En término medio, podría decirse que más de un 1% de los pacientes desarrollan a lo largo de su vida un segundo cáncer causado por el propio tratamiento. Su estimación exacta es muy compleja ya que por ahora no podemos saber a ciencia cierta si un cáncer ha sido producido por la radiación o por cualquier otra causa. Las estimaciones que manejamos actualmente se basan en experimentos de laboratorio, observación de trabajadores expuestos y supervivientes a bombas atómicas y a no más de una veintena de estudios clínicos. La escasez de estudios concluyentes puede deberse a las necesidad de amplios tamaños muestrales (debido a la incidencia relativamente baja) y a que dichos estudios deben hacer un seguimiento de pacientes durante décadas (un tumor secundario puede aparecer muchos años después de realizarse el tratamiento). A pesar de estos obstáculos, se tienen resultados que son muy variables dependiendo del sexo y edad de los pacientes, órganos y tejidos afectados, y dosis impartida en los tratamientos.

Yo destacaría los hallazgos encontrados en niños y adolescentes, para los que la probabilidad de desarrollar un segundo cáncer debido al tratamiento puede ser hasta 10 veces superior que para los adultos, siendo localizaciones especialmente sensibles el tiroides y la mama. La mayor incidencia puede deberse a que los jóvenes tienen más esperanza de vida si se curan del primer cáncer y, por tanto, más tiempo para sufrir un segundo cáncer. Pero también hay indicios de que son más radiosensibles que los adultos.

Respecto al efecto de la dosis impartida, una de las primeras conclusiones que encontramos es que el riesgo de sufrir un segundo cáncer aumenta con la dosis total y con la dosis por fracción. Si consideramos tratamientos radioterápicos en adultos con fraccionamientos convencionales, no hay evidencia clínica de aparición de cánceres radioinducidos en tejidos que reciban dosis acumuladas menores de 0,6 Gy (a aproximadamente 20 mGy por fracción). Si reciben entre 0,6 y 3,5 Gy, el riesgo de desarrollar un segundo cáncer es reducido, pero no despreciable. Sin embargo, por encima de los 3,5 Gy (aproximadamente 120 mGy por fracción) se da un cambio de tendencia en la que el riesgo aumenta apreciablemente con la cantidad de dosis impartida. De nuevo encontramos que los jóvenes son especialmente sensibles a la radiación ya que tienen un riesgo considerable de padecer cánceres en tiroides y mama si reciben tan sólo 100 mGy en dichas regiones anatómicas en una sola sesión.

Es evidente que la radioterapia aporta un beneficio neto a pesar de los efectos secundarios. Pero esto no es óbice para que tengamos en consideración el tema del cáncer radioinducido, sobre todo en niños y adultos jóvenes. Es imperativo que más estudios nos ayuden a determinar el efecto carcinogénico de la radiación y la relación entre dosis impartida y el riesgo de padecer nuevos cánceres. La mayoría de los estudios que manejamos actualmente tienen un seguimiento de varias décadas, por lo que los tratamientos realizados en su momento no disfrutaban del grado de conformación de la dosis que nos permiten los medios actuales. Pero a la vez que estamos disminuyendo la cantidad de tejido que recibe altas dosis, podemos estar aumentando la cantidad del mismo que recibe dosis bajas. No sería extraño encontrar un cambio en la probabilidad de sufrir un segundo cáncer tras un tratamiento radioterápico.  Y, ¿será esa probabilidad mayor o menor? Pues actualmente hay una gran controversia a este respecto.

A falta de que se aporten nuevos resultados, sí que existe suficiente evidencia como para tener en cuenta las siguientes consideraciones:

(i) En pacientes menores de 20 años debería evitarse la irradiación del tiroides y la mama y en el resto del organismo impartir dosis tan bajas como sea posible.

(ii) En adultos menores de 65 años debería minimizarse la cantidad de tejido que recibe una dosis acumulada por encima de 3,5 Gy.

No me atrevería yo a decir que estas consideraciones sean tan importantes como la dosis mínima que debe recibir un volumen de tratamiento o las dosis máximas que pueden impartirse a los órganos de riesgo. Pero ya que son muchos los tratamientos en los que encontramos que diferentes planificaciones cumplen las condiciones de dosis impartida a volumen de tratamiento y órganos de riesgo, ¿por qué no decidir que la mejor de ellas es la que tiene un menor volumen de organismo recibiendo más de 3,5 Gy?

Animo a los lectores a que ahonden en el tema y aprovechen este foro para aportar sus opiniones. Los datos presentados en este artículo has sido extraídos principalmente de dos revisiones: una de Maurice Tubiana publicada en 2009 en la revista Radiotherapy and Oncology denominada Can we reduce the incidence of second primary malignancies occurring after radiotherapy? A critical review, y otra de Herman Suit et al. publicada el 2007 en Radiation Research y llamada Secondary Carcinogenesis in Patients Treated with Radiation: A Review of Data on Radiation-Induced Cancers in Human, Non-human Primate, Canine and Rodent Subjects.

13 Respuestas a “¿Podemos reducir la incidencia de cánceres secundarios producidos por la radioterapia?

  1. Se habla desde hace rato y no se concreta que las nuevas tecnologías en radioterapia externa (las IMRTeses) podrían estar detrás del posible incremento del riesgo al aumentar la ‘dosis integral’ al paciente al ser mayor el volumen irradiado (no el tratado, siguiendo terminologia ICRU). No tengo claro ni lo uno ni lo otro. Realmente aumenta significativamente la dosis integral?. o solo se redistribuye la energia?. Es quizás la escalada de dosis?. Que opinais ?

    • Ya somos dos los que compartimos esas dudas. En primer lugar hay patologías en las que la IMRT nos está permitiendo impartir dosis más altas al volumen de tratamiento manteniendo la dosis en órganos de riesgo dentro de unos límites, lo que bien has llamado escalada de dosis. En esos casos hay una mayor dosis integral, pero esta no es gratuita, se supone que conlleva un beneficio terapéutico. También hay casos en las que se utiliza IMRT sin escalada de dosis con el simple objetivo de reducir toxicidad. En esos casos también puede haber un aumento de dosis integral por el hecho de que utilicen mayor número de incidencias. De nuevo se supone que tenemos un beneficio terapéutico. Por último, los tratamientos con IMRT requieren más unidades monitor (podríamos decir que necesitan más tiempo para impartir la misma dosis), lo que produce que el paciente reciba una cierta cantidad de dosis por radiación de fuga de la unidad de tratamiento. Aunque la radiación de fuga es muy baja, afecta a todo el cuerpo del paciente, no sólo a las cercanías de la región de tratamiento.

      Pero aunque admitiéramos que los tratamientos con IMRT imparten una dosis integral mayor, tampoco creo que eso implique directamente que haya mayor probabilidad de sufrir cánceres debidos al tratamiento. Hay ya muchos trabajos que predicen un aumento en esa probabilidad basándose en el estudio de supervivientes a bombas atómicas. Pero ellos recibieron la dosis en un tiempo muy limitado, caso muy distinto a los tratamientos radioterápicos donde la dosis se imparte a lo largo de decenas de fracciones, por lo general una al día. Cabe esperar que esos estudios estén sobreestimando el efecto carcinogénico de la IMRT.

      Lo cierto es que se requieren estudios basados en seguimiento de pacientes para obtener resultados concluyentes, y para eso hace falta dejar que el tiempo pase. Como verás este tema en concreto da para otra entrada entera del blog.

  2. Un reto de la radioterapia es incrementar la dosis en el volumen tumoral y disminuir la dosis en tejido sano. Se implemento nuevas tecnologias como RTC-3D, IMRT, etc. La implementacion de estas nuevas tecnologias requiere colimaciones con micromultihojas que incrementan la generacion de fotoneutrones contaminantes en el campo de radicion que recibe el paciente. Estas dosis contaminates por fotoneutrones aumentan el riesgo de induccion de segundos canceres en pacientes en tiempo despues.
    El mecanismo de los equipos, llamados aceleradores lineales hacen que se produzcan neutrones contaminantes de tipo termicos, epitermicos y rapidos que se distribuyen en el campo de tratamiento, en la sala y el laberinto. Considero tambien que el uso de tomografo sin consideraciones de justificacion y optimizacion incrementan las dosis en los pacientes en tratamientos aumentando los riesgos de segundos canceres.

  3. Sí, el tema sin duda da para muchas entradas. Pero además de lo que ya se ha comentado: los neutrones (que son la razón de que la tendencia creciente sea no usar energías por encima de 10 MV y eliminar los filtros aplanadores) y el escalado de dosis, que por sí mismo puede suponer un incremento de las dosis bajas, aunque diéramos la misma dosis integral esto no significa que el riesgo sea el mismo. En IMRT la dosis se distribuye en general de forma bien distinta con regiones de dosis bajas e intermedias más extensas. Y esto no significa necesariamente más riesgo. Tres efectos compiten: reparación, carcinogénesis y muerte celular y su balance es muy posiblemente dependiente del nivel de dosis. Cabe esperar, por ejemplo, que las dosis altas produzcan proporcionalmente más muerte celular que riesgo carcinogénico y las bajas daño reparable. El modelo lineal, que no considera estas sutilezas, es aplicable en el rango de dosis para el que existen datos epidemiológicos. Extrapolar a dosis bajas puede ser razonable, hacerlo a dosis altas, una aventura.

  4. Como ya se ha dicho, es de sentido común el ser conservadores y optimizar las dosis colaterales, sin comprometer el objetivo del tratamiento. En otras palabras: No tiene sentido comprar más números si no quieres lo que se sortea. Dicho esto, aunque mi ignorancia sobre este tema bastante grande, es mayor mi curiosidad y espero que podáis disculpar si planteo alguna barbaridad. Parece que todos los cánceres se originan por una acumulación de mutaciones genéticas en el ADN que, según el tipo, difieren en número y origen. Algunas de estas mutaciones pueden incluso heredarse. Teniendo en cuenta todo esto, me parece dudoso decidir que un cáncer es radioinducido por el hecho de que se le hubiese tratado con radioterapia 15 años atrás. Sería interesante encontrar algún estudio que compare la incidencia de segundas “neos” en pacientes que ha superado el cáncer sometiéndose a distintas combinaciones de terapias. (Efectivamente, da para otro “post”, por lo menos)

    • Estás en lo cierto Óscar, está comprobado que puede haber una predisposición genética a padecer ciertos cánceres. Por ejemplo uno de los estudios con mejor estadística hace un seguimiento de pacientes tratados de cáncer de próstata con radioterapia y lo compara con pacientes con la misma patología que han sido operados, sin recibir radioterapia.

    • Es del todo imposible decidir si un cáncer particular, el de un individuo concreto, es o no radioinducido. Esta pregunta solo puede (y debe) responderse en términos estadísticos. Las estadísticas muestran incrementos significativos. Pero no podemos quedarnos ahí, pues eso nos ayudará poco, ya que, como se ha dicho, es poca la diferencia en términos de dosis integral entre alternativas terapéuticas “estándar”. Lo deseable sería tener modelos refinados capaces de responder a la cuestión a la vista de las particulares distribuciones de dosis, y eso está aun muy lejos, muy muy lejos de nuestro alcance, por la dificultad de que un conocimiento tan refinado surja de una información tan pobre como la que suministran estudios epidemiológicos de un efecto de tan baja incidencia.

      • En noviembre del año pasado tuve la oportunidad de asistir a una conferencia del profesor Carlos López Otín, catedrático de bioquímica en la facultad de medicina de la Universidad de Oviedo y uno los más importantes biólogos moleculares a nivel internacional. Las investigaciones que está llevando a cabo en su laboratorio de Oviedo, incluidas en el programa mundial para el estudio del genoma del cáncer, le sitúan entre los grandes de la genética mundial.
        Pues bien, en esa conferencia oí hablar por primera vez de las signaturas genéticas del cáncer. Datos obtenidos en su laboratorio, y en otros, indican que va a ser posible conocer la historia genética de un cáncer, como por ejemplo si un cáncer de pulmón está inducido por el tabaco, por el asbesto o el radón. Incluso será posible conocer la secuencia de sucesos genéticos que dieron lugar al tumor, a su capacidad de invasión local, a su capacidad de dar metástasis, a su resistencia al tratamiento.
        Los primeros pasos aquí: Nature. 2013 Aug 22;500(7463):415-21
        En el artículo que cité en mi comentario previo (Semin Oncol) se describen dos trabajos que indican que los cánceres radioinducidos muestran un perfil (o signatura) genético diferente de aquéllos cánceres que no lo son (Best et al. Nat Med 2011. 17: 941-3 y Brocks et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. 76: 540-7)
        Aquí podéis encontrar información adicional sobre el proyecto del genoma del cáncer http://cancergenome.nih.gov/
        La radioterapia, la quimioterapia y la hormonoterapia (tamoxifeno – cáncer de endometrio) producen cáncer (y por supuesto lo curan) sin asomo de duda científica.
        La prevención el diagnóstico y el tratamiento de las segundas neoplasias es un reto.

      • bueno, he leído a propósito de signaturas y el camino es aun largo, y el final incierto, como toda investigación puntera. Sin duda, si llegara a ser realidad mucho cambiarían las cosas en la epidemiología de los agentes carcinógenos. Espero vivir para verlo, por pura curiosidad

      • Los avances en esa línea son impresionantes, y serán determinantes para conocer, de forma fiable, cual es el papel, en términos numéricos, de cada agente carcinogénico y de las complicadas relaciones e interacciones entre ellos. Entonces sabremos, de forma “determinista” si nuestras estimaciones estadísticas del riesgo fueron acertadas. Por ahora, son las únicas que podemos manejar.

  5. Se estima que en USA el 18% de las neoplasias diagnosticadas cada año corresponden a segundos primarios de pacientes con antecedente previo de cáncer. El 8% de éstas son atribuídas a la radioterapia (Oeffinger et al. Semin Oncol 2013. 40: 676-89) el resto son consecuencia del riesgo genético, el estilo de vida, la edad.
    Este porcentaje no es pequeño si tenemos en cuenta que se calculan más de 13 millones de americanos supervivientes de un cáncer en 2012, y que para 2022 la cifra llegará a 18 millones (Siegel et al. CA Cancer J Clin 2012. 62: 220-41)
    En un escenario en el que las indicaciones de radioterapia y la supervivencia de los enfermos aumentan, debemos esforzarnos en la radioprotección del paciente oncológico.
    Los médicos tenemos la posibilidad de influir en la disminución del riesgo de desarrollo de estas segundas neoplasias no sólo empleando las técnicas de radioterapia más apropiadas al riesgo/beneficio, si no también aconsejando al paciente un estilo de vida sano, promoviendo los programas de cribado en los pacientes de riesgo e identificando mediante el consejo genético a aquéllos más susceptibles de padecer una nueva neoplasia (cáncer hereditario)
    Ya existen guías clínicas estandarizadas para el seguimiento de los supervivientes de cáncer (www.suvivorshipguidelines.org y http://www.nccn,org)
    También disponemos de herramientas para estimar el riesgo de un segundo cáncer (en la mama, por ejemplo: http://www.cancergov/bcrisktool o el tiroides dceg.cancer.gov/tools/risk-assessment/tcrat)
    No puedo dejar de mencionar que una de las causas de segundas neoplasias (poco citada además) es la quimioterapia. Por ejemplo, un estudio reciente (Morton et al. Blood 2013. 121: 2996-3004) demuestra un incremento del riesgo de leucemia mieloide aguda en 4,7 veces sobre la población, en pacientes sometidos a quimioterapia por todo tipo de tumores. Los tratamientos de radioquimioterapia son el estándar de prácticamente todos los cánceres de la vía aerodigestiva desde hace 10 años, no sabemos aún que impacto tendrá la combinación de terapias en el desarrollo de segundos tumores futuros.
    Después de administrar un tratamiento con radioterapia el oncólogo radioterápico se enfrenta con sus pacientes a una nueva fase a veces más difícil que la primera: el desarrollo de los efectos secundarios tardíos y su tratamiento.

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