El “Großes Fass” de la radioterapia

En Heidelberg, Alemania, en los sótanos de su ecléctico castillo (cuya destrucción comenzó en la guerra de los treinta años y continuó en los siglos siguientes hasta su ruina actual), se conserva el Großes Fass (pronunciado “Groses Fas”, que significa “barril grande”), un enorme barril con capacidad para 220000 litros, destinado a contener el diezmo en vino que la población de la región del palatinado debía pagar anualmente al regente (y que, según cuenta el vulgo, que gusta de criticar a la nobleza, este despachaba en menos de seis meses, supongo que ayudado por amigos y familia). Este barril es un símbolo de la ciudad y la prueba de que allí siempre gustaron de construir artefactos comunes pero con proporciones gigantescas.

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El Gran Barril de Heidelberg

Heidelberg es también famosa por ser la “cuna” del homo heidelbergensis, una especie de homo extinta descubierta en 1907 cerca de esta ciudad, un predecesor del homo neardentalensis, también, por cierto, descubierto en Alemania, cerca de Dusseldorf, a 300 kms al norte de Heidelberg, en 1856, y aunque algunos años antes se habían descubierto restos neardentales en Bélgica y Gibraltar, fueron esos huesos alemanes los que permitieron caracterizar aquellos restos anteriores como pertenecientes a una nueva especie extinta de homo (curiosamente esos restos fueron atribuidos por su descubridor, en un primer momento, a un cosaco que habría perseguido insistentemente a Napoleón a través de Europa, y no para pedirle un autógrafo, ya te puedes imaginar, comiendo solo lo que pillaba y de ahí su manifiesto raquitismo).

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Vista del castillo de Heidelberg desde uno de los puentes de la ciudad.

En julio de 2008, junto a mis amigos Antonio Lallena y Salvador García (profesor y director de tesis el uno, residente y codoctorando el otro, y ambos colaboradores de este blog), visité Heidelberg. En realidad nuestro destino era la cercana ciudad de Darmstadt y el viaje no era de placer… o al menos no lo era en principio (es verdad que estos amigos míos son de los que encuentran tan placentero el trabajo que todo podía pasar, y pasó). Porque aquellos días resultaron ser de los que no olvidas nunca.

La intención del viaje era encontrarnos (en mi caso, por primera vez, y afortunadamente no por última) con uno de esos profesionales discretos e inteligentes a los que no puedes sino admirar en cuanto trabajas con él unas pocas horas: Dieter Schardt, de la Gesellschaft für Schwerionenforschung (o en lengua cristiana, Sociedad para la investigación de iones pesados… más conocida por sus siglas, GSI, y que desde 2008 es conocido como GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH. La “i” de “iones” está enmedio de esa palabra tan larga, puedes entretenerte buscándola).

Dieter iba a enseñarnos en esos días la instalación de radioterapia con iones ligeros (hadronterapia o ionterapia, como el lector prefiera) que él mismo había contribuido a poner en marcha en 1997 como una de las líneas de investigación del sincrotrón del GSI, y que desde entonces, impulsado por el Dr. Jürgen Debus de la Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie des Universitätsklinikums Heidelberg y con la colaboración del departamento de oncología del Deutsches Krebsforschungszentrum (Centro Alemán para la Investigación del Cáncer, o DKFZ) y el Zentrum für Positronen-Emissions-Tomographie Dresden-Rossendorf había tratado hasta ese momento a más de 400 pacientes.

Plano general del sincrotrón del GSI. Encerrado en en círculo rojo, el espacio dedicado a la línea de terapia.

Plano general del sincrotrón del GSI. Encerrado en en círculo rojo, el espacio dedicado a la línea de terapia.

Desde 1969, año de su fundación, el GSI de Darmstadt ha sido uno de los centros de investigación más importantes de Europa y allí se han descubierto unos cuantos elementos pesados (entre ellos, claro, el darmstadio). En plena fiebre de las altas energías de los 80 y 90, el centro se reinventó con la aplicación del conocimiento allí generado a la terapia del cáncer, convirtiéndose en un centro de referencia mundial en esta técnica gracias a su exclusivo sistema de barrido y modulación en energía. Hoy, el centro vive una tercera juventud al haber sido elegido para albergar la FAIR (Facility for Antiproton and Ion Research).

Al igual que los protones, que no son sino iones de hidrógeno, los iones ligeros utilizados en el GSI (helio, carbono, nitrógeno, oxígeno y fluor) son partículas cargadas que, a pesar de su nombre, tienen masas tremendamente grandes (si los comparamos con las partículas normalmente utilizadas en radioterapia: fotones y electrones). La relación entre su carga (una vez ionizados, es decir, liberados de sus electrones corticales) y su masa es muy pequeña, lo que significa que hacen falta instalaciones muy potentes y complejas para darles la energía que necesitarán para penetrar en los medios materiales, en nuestro caso, el cuerpo del paciente. Al ser su masa mayor que la del protón interaccionarán muy intensamente con los electrones y núcleos atómicos del medio que atraviesan, perdiendo rápidamente su energía, lo que nos obliga a dotarlos de una energía mucho mayor que la requerida por los protones para alcanzar la misma penetración. Lo mismo puede decirse para la energía requerida para manipularlos o dirigirlos hacia el lugar que deseamos, lo que se consigue con enormes imanes como el de la siguiente fotografía.

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Cuadrupolo típico de la línea del GSI

Entonces ¿qué ventajas puede tener usar iones?. La clave está en lo que conocemos como eficacia biológica relativa (RBE por sus siglas en inglés). ¿Y que es la RBE? (uhm, vamos de pregunta en pregunta, esto puede alargarse). El asunto es que no todas las radiaciones son igual de lesivas. Para un determinado efecto, y en terapia el efecto deseado es la muerte de las células tumorales, la dosis de radiación necesaria para alcanzar un nivel dado de efecto (o mortandad) depende del tipo de partícula y de su energía. La razón de que así sea es que dependiendo del tipo y energía la concentración de impactos por unidad de recorrido (digamos por micrómetro, o milésima de milímetro) cambia. Cuantos más impactos (ionizaciones) por unidad de espacio recorrido se produzcan, mayor será la concentración de daño producido en el DNA de la célula irradiada (que es el blanco biológico de interés… bueeeeeno, yaaaaa, sobre esto podemos discutir y discutiremos en otros posts) y por tanto más difícil será de reparar, o lo que es lo mismo, más eficaz, más letal (habría que hacer aquí un apunte sobre un comportamiento aparentemente paradójico conocido como overkill, pero no podemos pretender contarlo todo aquí, hay que dejar materia para otros posts). Esta eficacia es relativa porque está referida a la letalidad de las radiaciones convencionales, fotones y electrones, los cuales tienen una RBE de valor unidad.

La RBE de los protones parece ser solo ligeramente superior a la de fotones y electrones, radiaciones de baja LET (puedes leer este reciente artículo sobre el asunto) y esto significa que los protones no presentan, desde el punto de vista radiobiológico, una clara ventaja frente a aquellas. Los iones ligeros, en cambio, presentan valores de LET mucho más altos en general, pero, lo más interesante es que para cada especie iónica el valor de RBE depende de la energía, y como esta cambia conforme el ion penetra en el medio, es posible, seleccionando la especie y la energía inicial adecuadas, hacer coincidir la máxima eficacia biológica relativa con la región ocupada por el tumor. Esto significa que la razón entre la dosis biológica en el tumor y la dosis biológica en el tejido sano puede llegar a ser hasta cuatro veces mayor que para los haces de protones (puedes encontrar aquí un documento muy completo sobre esto de la RBE en terapia con iones, aunque tal y como avanza la investigación puede que esté obsoleto).

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Valores experimentales de RBE en función de la LET para protones y algunos de los iones más comunes, recopilados en este otro artículo reciente.

Pero la ventaja no acaba ahí. Ese alto valor de densidad de daño es también importante por otro motivo. Las radiaciones de baja LET solo pueden provocar daños irreparables en el ADN por la acción conjunta y coincidente, en el espacio y el tiempo, de varios eventos de ionización. Los  eventos ionizantes actúan sobre el ADN por medio de la creación de radicales químicamente muy reactivos. Pero precisamente por esta alta reactividad esos radicales tienen vidas efímeras y son pronto neutralizados en el ambiente celular, por lo que las distancias que recorren son cortas y difícilmente podrán actuar simultáneamente a menos que los eventos ionizantes que los produzcan ocurran muy muy muy cerca. La presencia de oxígeno en el ambiente celular alarga la vida de esos radicales y permite que esa simultaneidad ocurra con más facilidad. El oxígeno “sustituye” a esos radicales en aquellas reacciones destinadas a neutralizarlos, y colabora a la formación de productos químicos aún más lesivos que los radicales originales. De esta forma, las células bien oxigenadas muestran un mayor nivel de daño que las peor oxigenadas cuando las irradiamos con radiación de baja LET. Y esto es, en general, un problema, dado que muchos tejidos tumorales crecen con cierta carencia de oxígeno y pueden mostrarse más radiorresistentes que los tejidos sanos circundantes. Pues bien, nada de esto ocurre cuando utilizamos radiación de alta LET. Con estas, la densidad de ionización es suficiente como para producir daños irreparables en el ADN sin requerir esa acción conjunta de radicales y de esta forma actúan por igual en tejidos oxigenados (sanos) e hipóxicos (tumorales). Adecuando la especie y energía podemos conseguir que los iones tengan un valor óptimo de LET en el tumor, obviando así el efecto oxígeno, y un valor de LET considerablemente más bajo en el tejido sano, lo que produce cocientes de eficacia biológica aún más favorables.

Existen otras ventajas relacionadas con el hecho de que, debido a su gran masa, los iones son apenas desviados en su interacción con los átomos del medio, por lo que el haz de tratamiento se encuentra en todo momento bien colimado y adaptado a la forma deseada, evitando irradiar los tejidos adyacentes a su trayectoria. Sobre los inconvenientes de usar iones, que también los hay, dejaremos que vayan apareciendo en los comentarios al post.

Después de este inciso radiobiológico, llega el momento de recorrer el GSI y conocer su línea de terapia.

El sincrotrón completo, que es una máquina gigante, se controla desde la sala principal (foto siguiente). Desde aquí el haz se monitoriza en tiempo real y se dirige a las distintas terminales de trabajo (líneas) en cada una de las cuales se realiza un experimento diferente. El sincrotrón es capaz de alimentar estas líneas de forma simultánea y, lo que es más sorprendente, suministrar a cada una una intensidad y energía de radiación adecuada a sus momentáneas necesidades. Incluso, para una línea dada, es posible programar una secuencia de energías cambiantes saltando de la una a la siguiente con una pasmosa velocidad, prácticamente sin interrupción del suministro de partículas. Sí, es una máquina muy cara y grande… pero cumple su cometido con aun mayor eficiencia.

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Consola de mando principal del sincrotrón del GSI

Ya en la sala de terapia encontramos la consola de control de la línea, como vemos (foto siguiente) una cosa “más manejera”, que decimos en Murcia. Desde esta consola se controla el barrido del haz y la demanda de corriente y energía de la línea, de acuerdo al plan de tratamiento planificado. ¡Anda!, es verdad, aun no he contado que es eso del barrido.

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Consola de mando de la línea de radioterapia del GSI

En el post de Rafael Arrans sobre protonterapia ya se explicó que la distribución de dosis producida por un haz de partículas cargadas y pesadas, como los protones o los iones, aparece un pico en la parte final del recorrido. Se denomina pico de Bragg y está asociado al hecho de que la cantidad de interacciones por unidad de recorrido de este tipo de partículas crece mucho al final de su trayecto, cuando la partícula ha perdido gran parte de su energía. Por ello, para irradiar un tumor completo uniformemente debemos modular esa energía lo que generalmente se consigue interponiendo un espesor variable de material atenuador, de forma que el tumor se irradia “en lonchas” de diferente profundidad.

Por otra parte, el haz es demasiado estrecho para abarcar el tumor completo, así que deberemos ensancharlo. Puede esto conseguirse interponiendo, mucho antes de que el haz llegue al paciente, una lámina de material sólido que disperse los iones creando de esta forma un haz extenso capaz de irradiar los tumores de tamaño común. Ese haz deberá entonces colimarse para adaptarlo a la sección del tumor, pero esta sección es diferente para cada una de aquellas lonchas, lo que implicará que algunas regiones sanas adyacentes al tumor se irradiarán sin necesidad.

Ambas soluciones, la modulación en energía por atenuador, y el ensanchamiento del haz por dispersión no son óptimas. En el GSI optaron por un sistema que permitiría la irradiación óptima del tumor. En el sincrotrón del GSI la modulación en energía se realiza directamente en el proceso de aceleración, seleccionando la energía deseada en cada momento. Esta selección se realiza de forma prácticamente instantánea, y el ensanchamiento del haz se consigue utilizando un campo magnético que desvía el haz estrecho a la región que se pretende irradiar, “barriendo” cada uno de las lonchas ¡justo en su sección exacta!. Modulando la energía y realizando ese barrido, el pico de Bragg del haz va, poco a poco, “pintando con radiación” el volumen del tumor. Energía y posición son monitorizadas en tiempo real por un complejo conjunto de sensores, mucho más sofisticado que el empleado en los aceleradores de electrones utilizados normalmente en los servicios de radioterapia. Para planificar estos tratamientos tan complejos el GSI debió desarrollar un software específico.

Pero las innovaciones no se quedan en la forma en que el haz se genera, manipula y controla y en como el tratamiento se planifica. El GSI desarrolló también una técnica de dosimetría in vivo muy especial. Cuando los iones penetran en la materia, parte de ellos colisionan con los núcleos atómicos y los transforman en ciertas variedades radiactivas capaces de emitir positrones. Es un fenómeno poco frecuente, y la cantidad de núcleos radiactivos producida es muy pequeña, pero es proporcional a la dosis y es suficiente para permitir, empleando un tomógrafo por emisión de positrones, obtener una medida directa de la distribución tridimensional de la dosis en el cuerpo del paciente irradiado que puede compararse con la distribución esperada para validar así la calidad del tratamiento administrado. La foto siguiente muestra los dos cabezales del detector de positrones.

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Los dos cabezales del tomógrafo por emisión de positrones empleado en el GSI para la dosimetría in vivo por activación de núcleos (en blanco) en su posición de reposo, junto al cabezal de tratamiento (verde). Pueden verse también, colgando del techo, los dos tubos de rayos X convencionales con los que contaba la instalación para realizar guiado por imagen del tratamiento.

Puede que la vida del ion no sea fácil, ciertamente, pero visto lo visto, parece que la del especialista en acelerar iones tampoco debe serlo.

La experiencia adquirida en este proyecto en la aplicación clínica de esta tecnología ha sido considerable y muy positiva, especialmente en el tratamiento de ciertos tipos de tumores craneales pobremente oxigenados y por ello muy radiorresistentes y muy difíciles de tratar con técnicas convencionales.

Nuestra visita coincidió con la última tanda de tratamientos que aquella instalación iba a realizar (de hecho esa era la razón de ir en esas fechas). La misión pionera del GSI en ionterapia había concluido y lo había hecho con éxito: la tecnología que allí habían desarrollado estaba ya lista para ser incorporada a los hospitales. Y de hecho, ya se había incorporado.

En Heidelberg, a 50 kilómetros de Darmstadt, la Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie des Universitätsklinikums Heidelberg acababa de instalar un sincrotrón de haz barrido, el primero en el mundo en un centro hospitalario en el Heidelberg Ion-Beam Therapy Center (HIT) y Dieter había conseguido autorización para que pudiéramos realizar una visita.

Como en la instalación del GSI, la del HIT cuenta con un par de líneas fijas, es decir, haces que apuntan en una dirección que no puede ser modificada. En estos la dirección de incidencia óptima sobre la anatomía del paciente se consigue moviendo este, no el haz, lo que en un principio cabe pensar que limitará las posibilidades terapéuticas del equipo. Pero en el HIT han apostado por superar ese inconveniente con un reto tecnológico de grandes proporciones: la construcción de una tercera línea móvil capaz de realizar rotaciones isocéntricas alrededor del paciente, tal como hacemos habitualmente con nuestros aceleradores de electrones. Pero como decía Rafael Arrans en su post sobre protonterapia, la tremenda masa de los iones hace necesario emplear tremendos imanes para orientar el haz en la dirección deseada y si estos imanes han de rotar alrededor del paciente, la estructura que los soporta deberá ser parejamente tremenda. 700 toneladas de tubo metálico se emplearon para construir un “gantry” aproximadamente cilíndrico de 15 metros de largo y 10 de diámetro, capaz de soportar los imanes y segmentos de guía que han de rotar para orientar el haz. Para alojarla fue necesario construir un gran hangar, que cuenta con plataformas a dos alturas para las labores de servicio.

En el siguiente enlace puedes ver un esquema de la instalación del HIT. Pueden verse, de izquierda a derecha: La sala de fuentes (al inicio de la línea), el acelerador lineal inyector (el tramo rectilíneo), el sincrotrón, las dos líneas fijas y, en el extremo derecho, el gigantesco “gantry” rotatorio.

 

 

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Mesa y sistema radiográfico de tomografía por haz cónico (CBCT) montados sobre brazos robóticos en una de las salas de haz fijo del HIT. El cilindro que emerge de la pared, tras la cabeza del paciente, es el cabezal de tratamiento (de http://www.nucleonica.net/wiki/images/e/e5/Hadrontherapy.jpg )

Cuando terminó nuestra visita al HIT, Dieter quiso que visitáramos el castillo de Heidelberg. Allí, según él, entenderíamos porque se había construído en esa ciudad aquel “gantry” tremendo. Cuando por fin estuvimos ante el gran barril, los cuatro estuvimos de acuerdo: sin duda, aquella máquina que habíamos visto era el Grosses Fas de la radioterapia. Pero lo que no sabíamos era si algún día recibiría el tributo que sus dueños esperaban: entre un 5 y un 10% de pacientes cuyas probabilidades de curación podrían verse incrementadas con esa tecnología.

El homo heidelbergensis fue, como hemos dicho, el precursor del homo neardentalensis. Hoy día estamos prácticamente seguros de que esa rama humana se extinguió sin descendencia y que los humanos actuales no tenemos con ellos ningún parentesco salvo compartir algún ancestro. Esperemos que la terapia heidelbergensis no corra la misma suerte. Será señal de que todo ese esfuerzo tecnológico e inventivo ha dado realmente fruto, y será en el futuro una valiosa herramienta, otra más, en la lucha, se diría interminable, contra el cáncer.

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Antonio Lallena y Salvador García posan ante un segmento de acelerador lineal que decora los jardines del GSI

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Vista interior de ese segmento de acelerador lineal

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De izquierda a derecha: Dieter Schardt, Antonio Lallena, este que escribe y Salvador García, posando ante el collage realizado con fotos de la historia del GSI. Todo esto de los iones está muy bien, es realmente interesante, o a mi me lo parece. Pero lo mejor de aquellos días fue compartirlos con mis buenos amigos. En esta vida, hagas lo que hagas, no importa a qué te dediques, procura siempre hacerlo con esas personas a las que quieres.

PD1: Con Dieter he tenido la suerte de coincidir unas cuantas veces desde entonces. Fue miembro de mi tribunal de tesis en 2009, casi un año justo después de conocernos, y hace poco mas de un año nos vimos en el Centro Nacional de Aceleradores en Sevilla, donde él estaba por unos meses poniendo a punto el tandem para crear una línea de protones para experimentos de radiobiología. Siempre se aprende viéndole trabajar (con lo que le gusta a los alemanes trabajar y a los españoles ver trabajar no sé como no desarrollamos más proyectos conjuntos, sería una satisfacción para todos).

PD2: Este post, que llevaba tiempo queriendo escribir pero al que no lograba dar forma, surgió con esta que aquí tiene viendo el capítulo 7 de la serie “De la tierra a la luna”, dedicado a la misión Apolo 12… salvando las distancias, claro.

Enlaces relacionados:

  1. https://www.gsi.de/en/start/forschung/forschung_bei_gsi_ein_ueberblick/ionenstrahlen_im_kampf_gegen_krebs.htm
  2. http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Heidelberger-Ionenstrahl-Therapie-HIT.112189.0.html
  3. http://three.usra.edu/articles/Krafts_GSI.pdf
  4. http://www.dkfz.de/en/medphys/heavy_ion_therapy/
  5. http://www.ptcog.ch/index.php/facilities-in-operation
  6. http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v10/n7/pdf/nrclinonc.2013.79.pdf?WT.ec_id=NRCLINONC-201307

9 Respuestas a “El “Großes Fass” de la radioterapia

  1. Si admitís nuevas incorporaciones, para la próxima me apunto, ¡que me habéis dado mucha mucha envidia!

    • jajaja, Naia, no sé si saldrá otra de esas oportunidades, aunque pienso volver a Darmstadt, me he comprometido a ello, pero en moto y como turista.

  2. Cuando todavía era estudiante de doctorado y me dedicaba a estudiar el stopping power de iones en materiales estuve, en el año 98, en un congreso en Berlin sobre la interacción de heavy ions con materia. Recuerdo que en una de las charlas presentaron el proyecto de terapia del cancer con heavy ions que estaban poniendo en marcha en el sincrotron GSI de Heidelberg. Fue una charla atípica porque allí todos llevabamos resultados de penetración de cargas o iones pesados en materia dura. Curiosamente aquella charla es de las pocas cosas que recuerdo de aquel congreso, ya que parecían dar un sentido práctico a todo el trabajo teórico que yo realizaba. Hoy al leer este post lo he vuelto a recordar.

    • Pues sí, Igor, por supuesto que aquello tenía sentido (como casi toda la investigación básica). Realmente, existen algunos aspectos no suficientemente claros sobre la bondad o rentabilidad de esta terapia, y tal vez acabe no siendo una solución estándar, pero eso solo lo podrán decir los resultados clínicos y la experiencia. Me alegro de que el post te haya traído buenos recuerdos.

  3. Enhorabuena Manuel has resuelto bien al juntar la experiencia lúdica y científica del viaje.
    Como dices, queda por valorar el coste/beneficio de estas instalaciones. Supongo q tendrán ya resultados, pues tratan pacientes.
    Por cierto, cuántos radiofísicos se dedican sólo al QA de la unidad? Cuántas horas al mes necesitan?

    • Por supuesto que tienen resultados, llevan tratando pacientes desde 1997, iban por casi 500 en 2008 (solo un breve periodo al año se dedicaba a terapia en el GSI) y los resultados fueron muy buenos, espectaculares. Respecto al QA de la unidad, en realidad es complejo (haz barrido, modulado en energía…) y requiere varios físicos dedicados (no puedo decirte con seguridad, creo que 2 o 3) a dosimetría y QA, pero no es lo más gravoso. El equipo de personas dedicado a hacer funcionar la instalación, es decir, mantener la línea, es muy grande, y Siemens (que era la empresa proveedora) mantenía en el hospital un equipo de, creo recordar, 8-10 personas, que ocupaban una planta de despachos. Claro que es una instalación pionera, y esto es normal. Se estaban instalando otros equipos similares en centros privados, no sé en que estado andarán.

    • Muchas gracias María Eleonora por tu comentario. Espero que contribuya a que sigas leyéndonos.

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