Divide (la dosis) y vencerás (al cáncer) (2ª parte)

Continuamos con este artículo la serie sobre fraccionamiento en radioterapia, aunque con un cambio en las intenciones iniciales, puesto que la entrada “Tempus fugit”, que tendría que haber ido al final, ha demandado la urgencia que su naturaleza exige y ha aparecido antes. Ahora deduciremos la ecuación de isoefecto lineal-cuadrática (LQ), veremos una primera aplicación sencilla a la práctica clínica y nos ocuparemos del modo en que puede determinarse la constante \alpha / \beta asociada a este modelo.

Deduzcamos, en primer lugar, la forma matemática de la ecuación de isoefecto LQ. Voy a ser lo más directo posible; no obstante, este es un artículo esencialmente técnico. Supondremos, como suele hacerse de forma implícita, que todos los haces de fotones y electrones empleados en la radioterapia fraccionada más usual tienen la misma eficacia biológica; no consideramos, por tanto, los haces de protones o los haces de iones pesados.

Si irradiamos un cierto cultivo celular con una dosis absorbida d, la fracción de células supervivientes de entre las irradiadas, s, puede describirse mediante la siguiente expresión:

\huge{s = exp (-\alpha d - \beta d^2)},                                                    (1)

donde \alpha y \beta son constantes positivas que dependen del tipo de células irradiadas y de las condiciones del cultivo. Si el tratamiento es fraccionado y el efecto de las irradiaciones consecutivas idéntico, n fracciones de dosis d producirán la siguiente fracción de células supervivientes:

S=s^n=exp[n(-\alpha d - \beta d^2)]=exp(-\alpha D - \beta dD),                      (2)

donde D = nd es la dosis total del esquema fraccionado. Hemos supuesto que las células que no mueren se recuperan totalmente del daño que les produce la radiación entre fracciones consecutivas. Cuando no sea de este modo, tendremos que introducir el efecto de la reparación incompleta; lo haremos en otro artículo cuando veamos el hiperfraccionamiento.

Si consideramos que el grado de un determinado efecto que la radiación produce sobre un tejido está correlacionado con la muerte de ciertas células de ese tejido, dos esquemas de tratamientos serán equivalentes si producen una supervivencia idéntica de ese tipo de células. Por ejemplo, si dos esquemas producen una mortalidad semejante de hepatocitos, el efecto sobre el hígado de ambos esquemas será el mismo. Seguramente no es necesario decir que no todos los efectos pueden asociarse a un determinado tipo de células blanco; volveremos sobre esto un poco más adelante.

Por tanto, si queremos saber cuándo dos esquemas de tratamiento son equivalentes, es decir, causan el mismo efecto, bastará ver si producen la misma supervivencia. Como en (2) lo único que cambia con el tipo de células y el esquema de tratamiento es la cantidad que hay dentro del paréntesis del segundo miembro, dos esquemas serán isoefectivos si (- \alpha D - \beta dD) permanece constante; lo que equivale a que permanezca constante la cantidad que se obtiene cambiando el signo y dividiendo por \alpha, que también es una constante, la expresión anterior. Podemos así definir una nueva cantidad:

DBE=D ( 1+ \frac{d}{\alpha / \beta} ),                                             (3)

A la DBE solemos llamarla dosis biológica equivalente, pues tiene unidades de dosis absorbida. Es aditiva, esto es, la DBE total para varias partes de un tratamiento puede obtenerse como suma de la DBE de cada parte. Antes de seguir es preciso hacer una advertencia: la DBE sólo tiene sentido para comparar esquemas de fraccionamiento diferentes para un mismo efecto final en un cierto tejido. Esto se nos muestra evidente sin más que observar el modo en que la hemos deducido.

Por tanto, el efecto considerado depende del tejido: a través del parámetro  \alpha / \beta  (es una sola constante aunque se obtiene teóricamente como un cociente), y de la intensidad del esquema de fraccionamiento: a través de la dosis total D y de la dosis por fracción d (aquí anda también escondido el número de fracciones, n, claro).

Veamos un caso clínico muy sencillo en el que la formulación LQ del modelo de isoefecto nos muestra su utilidad en la práctica clínica.

Supongamos que un paciente está siendo tratado de una metástasis ósea lumbar, con un esquema de 10 fracciones de 3 Gy cada una, y que responde tan bien al final de la primera semana, que el oncólogo radioterápico decide aumentar la dosis total cambiando a un fraccionamiento de 1.8 Gy por fracción. Si el efecto que consideramos es la fibrosis subcutánea, con un  \alpha / \beta = 1.9 Gy, ¿cómo tenemos que seguir el tratamiento?

Como la DBE es aditiva, podemos escribir:

DBE_0=30 \times (1 + \frac{3}{1.9}) = 77.37 \: Gy = 15 \times (1 + \frac{3}{1.9})+D \times (1+ \frac{1.8}{1.9}) \Rightarrow

\Rightarrow 77.37 \: Gy = 38.68 \: Gy + 1.95D \Rightarrow D = 19.84 \: Gy

Continuaremos así el tratamiento con 11 fracciones de 1.8 Gy, con lo que hemos conseguido administrar 4.8 Gy más de los previstos inicialmente. Esperamos con esto mejorar la respuesta del paciente y, al menos, prolongar el efecto paliativo del tratamiento sin aumentar la probabilidad de efectos secundarios.

La ecuación (3) es muy sencilla y contiene la mínima cantidad de variables que permiten caracterizan el efecto y el esquema de fraccionamiento empleado; sin embargo, funciona muy bien. Con una ecuación como la (3) pueden explicarse perfectamente los esquemas hipofraccionados que están triunfando en la radioterapia moderna, y de los que hablaremos en el siguiente artículo de esta serie. Como se ve inmediatamente de la ecuación, debido al valor que puede adquirir el segundo sumando del paréntesis, los efectos muy sensibles al fraccionamiento tendrán un valor de  \alpha / \beta bajo (2-3 Gy son valores usuales, como en el caso de la fibrosis mencionada antes); mientras que los efectos poco sensibles al fraccionamiento tendrán un  \alpha / \beta  alto (10-15 Gy son valores usuales para la respuesta de los tumores y las mucosas, por ejemplo), en estos casos los efectos están determinados sobre todo por la dosis total.

Tras el proceso deductivo que hemos seguido para obtener la ecuación de isoefecto LQ, puede creerse que la forma de estimar  \alpha / \beta  para un efecto posible consiste en realizar un ensayo de supervivencia en el laboratorio: irradiando a diferentes dosis la estirpe celular adecuada para cada tipo de reacción, y ajustando después la ecuación (1) a los resultados para deducir \alpha y \beta y después hacer su cociente. Naturalmente, esto no es así. Primero, porque no hay células blanco asociadas a las respuestas de los tejidos a la radiación en la mayor parte de los casos; segundo, porque aunque las haya, no podemos cultivarlas o los cultivos no responden igual que las células en su medio. ¿Y cómo se determina entonces  \alpha / \beta? Hay diversas formas de hacerlo, algunas que podemos llamar “clásicas” y otras más originales; una de las que mejor puede ayudarnos a entender el proceso general, y que clasificamos entre las clásicas, es la que describimos a continuación.

Supongamos que tenemos una colección de datos sobre la respuesta a la radiación de un tejido para diferentes esquemas de fraccionamiento. Básicamente, esquemas con dosis por fracción o número de fracciones distintos. Podríamos, para cada dosis por fracción, buscar la curva de dosis-respuesta; esto es, la proporción de individuos que presentan un cierto efecto o el grado de este efecto para una dosis total alcanzada con esa dosis por fracción. Esto produciría un conjunto de curvas sigmoideas como las representadas en la Figura 1. Si elegimos un determinado efecto, que mostramos en la Figura 1 con la línea de trazos, podemos ver a qué dosis total corresponde ese efecto para cada esquema fraccionado. Con esta colección de datos podemos dibujar una gráfica como la mostrada en la Figura 2, en la que se representa el inverso de esa dosis isoefectiva, 1/D, frente a la dosis por fracción. La intersección de la recta ajustada con el eje de abscisas a los puntos nos da el valor de  \alpha / \beta  buscado.

Sin títulob

Figura 1. Número de micciones diarias de ratones cuyos riñones han sido irradiados con diferente número de fracciones, indicadas para cada conjunto de puntos en la figura, hasta diferentes dosis totales. Los datos experimentales se han tomado de la referencia [1], aunque se han analizado de un modo diferente al presentado en ese trabajo. Las curvas de dosis respuesta se han ajustado a la función logística que se indica sobre el gráfico (asumimos 10 micciones al día para ratones no irradiados y un máximo de 60 tras la irradiación). El isoefecto considerado para confeccionar la Figura 2 es 35 micciones diarias, que se obtiene directamente del parámetro D35 al ajustar la ecuación logística. Todas las incertidumbres corresponden a un factor de cobertura k=1.

Sin título

Figura 2. Representación de la “dosis total recíproca” obtenida de la Figura 1 y deducción del valor de  \alpha / \beta correspondiente a este efecto de la radiación sobre los riñones de ratón (35 micciones diarias). El resultado es  \alpha / \beta = 2.50 \pm 0.5 \: Gy  (con k = 1).

El ejemplo ha sido elegido adrede para mostrar cuán lejos está el número de micciones de un ratón en un día de la supervivencia de unas células concretas. De otro modo; la aplicación directa de los fundamentos del modelo LQ a este caso exigiría, primero, identificar alguna estirpe celular de los riñones cuyo daño produjese un aumento de las micciones, y, segundo, su cultivo e irradiación a diferentes dosis para determinar una curva de supervivencia de la que obtener  \alpha / \beta . Tratar de hacer esto es pensar en lo excusado.

Por otra parte  el proceso descrito es posible si se experimenta con animales de laboratorio (algo con lo que cada vez estoy menos de acuerdo), pero cuando buscamos datos para usar en la práctica clínica lo hacemos con la intención de que procedan de pacientes reales. Nunca dispondremos de colecciones sistemáticas, como las que proceden de experimentos, ni de una gran variedad; puesto que no es posible ensayar con personas cualquier tipo de tratamiento con el solo objeto de obtener información científica. Veamos a continuación cómo podemos obtener  \alpha / \beta  de los datos disponibles.

Si tenemos dos esquemas, A y B, que se hayan llevado a la práctica clínica y que resulten equivalentes para un cierto efecto, podremos escribir de acuerdo con (3):

D_A \left (1+\frac{d_A}{\alpha / \beta} \right ) = D_B \left (1+\frac{d_B}{\alpha / \beta} \right ) \Rightarrow \alpha / \beta = \frac{D_A d_A - D_B d_B}{D_B - D_A}                 (4)

Raramente tendremos esquemas isoefectivos que comparar, por lo que no podremos usar la expresión (4) directamente, y será necesario conocer la curva de probabilidad del efecto considerado (control tumoral o daño para el tejido sano) si queremos calcular  \alpha / \beta . Esto complica algo las cuentas, pero el fundamento del procedimiento es sencillo: si tenemos la curva de probabilidad del efecto en función de la dosis total para uno de los esquemas, pongamos que se trata del A, podemos ver, moviéndonos sobre esa curva, a qué dosis de ese fraccionamiento corresponde la probabilidad de efecto que produce el esquema B. Una vez que tenemos esa dosis, empleamos la ecuación (4) para determinar  \alpha / \beta  del siguiente modo:

D_B^{A_{equiv}} \left (1+\frac{d_A}{\alpha / \beta} \right ) = D_B \left (1+\frac{d_B}{\alpha / \beta} \right ) \Rightarrow \alpha / \beta = \frac{D_B^{A_{equiv}} d_A - D_B d_B}{D_B - D_B^{A_{equiv}}}    (5)

En otra entrega de esta serie, cuando hayamos examinado el efecto de la reparación incompleta entre fracciones, veremos un ejemplo de esta situación.

¿Qué nos queda pues de los fundamentos del modelo LQ en el proceso para determinar los parámetros que nos permiten aplicarlo a la práctica clínica? No mucho, ciertamente. Dejando por ahora a un lado los límites de su aplicabilidad, podemos mirar la ecuación LQ como un hallazgo afortunado, partiendo de unos principios muy simples, que funciona de manera excelente en muchas situaciones prácticas. Como se dijo antes, la ecuación de isoefecto LQ contiene la mínima cantidad de variables que permiten caracterizan el efecto y el esquema de fraccionamiento empleado, y puede considerarse una definición operacional de  \alpha / \beta ; sin más pretensiones, pero sin menos ventajas.

Bibliografía

[1] Stewart FA, Soranson JA, Alpen EL, Williams MV, Denekamp J. Radiation-induced renal damage: the effects of hyperfractionation. Radiat Res 1984;98:407-20.

12 Respuestas a “Divide (la dosis) y vencerás (al cáncer) (2ª parte)

  1. Felicidades por la entrada, muy didáctica. El ejemplo experimental es muy oportuno para poner de manifiesto lo complejo de relacionar los distintos niveles biológicos implicados en la respuesta, entre la célula y el órgano o tejido hay algo más que simple cuestión de número.

    • Gracias Manolo.
      Creo que eso que mencionas es la clave de todo este asunto y fundamenta las conclusiones que pretendía obtener.

  2. muy buena entrada, Damian!:
    estoooo. El profesor Fowler en una revision reciente (The British Journal of Radiology, July 2010) denomina la DBE como ‘dosis biologicamente efectiva’ no ‘equivalente’. Esto ultimo lo deja para la dosis total normalizada a 2 Gy.
    que opinas, es algo a tener en cuenta en docencia o es hilar demasiado fino?

    • Gracias Amadeo.
      La BED, que nosotros escribimos DBE, es la sigla de “biologically effective dose”, por tanto, la traducción “correcta” es la que mencionas; esta es la denominación que ha preferido siempre Fowler. Sin embargo, en español el uso ha sancionado los términos “dosis biológica equivalente” (obviamente no es la traducción correcta) para referirnos a la DBE; que tampoco podemos considerar desacertados, dada la aplicación de esta cantidad para obtener la equivalencia entre esquemas. Se trata de una cuestión que oscila entre el “rigor” de la traducción y la forma en que ha evolucionado la manera en que nos referimos a ella. Seguro que hay opiniones para todos los gustos sobre esto; la mía es asumir el modo en que se viene usando en español.

  3. Gracias por el didáctico post Damián. Me gustaría aprovechar que el Pisuerga pasa por Valladolid para plantear una duda sobre la aplicación del modelo LQ a un tema de interés actual que alguna vez he consultado con un radioterapeuta pero sigo sin tenerlo muy claro.

    En muchos centros se ha empezado a usar para la radioterapia de mama un esquema hipofraccionado con 2.67 Gy/fracción en lugar del estándar de 2 Gy/fracc. Al subir la dosis por fracción, la dosis total se baja: en la primera fase es de 40.05 Gy en vez de los 50 Gy que se daban habitualmente, y en el boost hemos pasado de 16 Gy a 13.35 Gy.

    Como las dosis del nuevo fraccionamiento no son números redondos, suponía que serían el resultado de algún cálculo radiobiológico. Pero si aplicamos la ecuación del modelo LQ a este caso vemos que ambos esquemas no son teóricamente equivalentes. Al calcular qué dosis con fraccionamiento convencional sería equivalente a los 40.05 Gy del nuevo protocolo, dando a alfa/beta valores más o menos típicos obtenemos dosis bastante por debajo de los 50 Gy. Para que ambos esquemas fueran equivalentes según esa fórmula, el alfa/beta tendría que estar próximo a 0.7 Gy, valor mucho más bajo que los que suelen aparecer en la literatura.

    Muchos radioterapeutas defienden que el nuevo esquema da iguales o mejores resultados, pero entonces…¿pueden tener los tejidos implicados un alfa/beta tan bajo?, ¿o la fórmula básica del modelo LQ no funciona en este caso por no tener en cuenta el efecto de la repoblación y el tiempo total de tratamiento?, ¿tan importante es en este caso ese efecto? , y si en este caso no podemos despreciarlo, ¿cómo sabemos que en otros casos sí se puede?. ¿Pudiera ser que realmente ambos fraccionamientos no sean equivalentes, y si se obtienen resultados parecidos o mejores con el nuevo esquema sea porque la dosis total con el fraccionamiento convencional esté muy dentro de la zona alta de la curva sigmoidea y sea, por tanto, innecesariamente alta?. En cualquier caso ¿alguien me puede decir de dónde ha salido los números del nuevo fraccionamiento?

    • Gracias a ti Pedro.
      Vamos a dedicar el siguiente artículo de esta serie al hipofraccionamiento y, en particular, al de mama; el estudio START es muy importante a este respecto y lo trataremos con un poco de detalle.
      Para tratar de responder a lo que planteas adelanto aquí algunas cosas. La primera es que las pruebas sobre la eficacia del hipofraccionamiento en mama, con el esquema de fraccionamiento que mencionas, son bastante sólidas. El esquema de 40 Gy (redondeamos los números) en 15 fracciones a lo largo de 3 semanas es equivalente, en términos de efectos secundarios y probabilidad de control local, al clásico de 50 Gy en 25 fracciones. En realidad el esquema hipofraccionado es unos pocos puntos por ciento mejor en ambos aspectos, pero los intervalos de confianza de ambos esquemas se solapan. La segunda es que, efectivamente, el alfa/beta del cáncer de mama es relativamente bajo, no tanto como el que mencionas, (alrededor de 3.5 Gy); lo cual se deduce de este estudio y otros. Y, por último, el factor tiempo es relevante: un estudio reciente de los datos de los ensayos START (por ahora sólo publicado en un congreso hasta donde yo sé), da un valor de unos 0.6 Gy/día, semejante a los que manejábamos hace unos años para cabeza y cuello.
      Si haces los cálculos con estos números para los tratamientos de base de ambos esquemas, las cuentas son más o menos esas.
      Entonces, ¿cómo se llegó a plantear este esquema? No por casualidad, claro. Tendríamos que dedicar un post entero a este asunto, pero, en pocas palabras, hubo varios esquemas hipofraccionados tentativos precursores (canadienses) y, de ellos y de la diferencia de sus resultados, se obtuvo una estimación de los parámetros radiobiológicos. Después se plantearon a la vez un ensayo START que duraba 5 semanas (el A), y otro que duraba sólo 3 (el B). Para rastrear toda esta historia puede seguirse la referencia:
      Haviland JS, et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol 2013; 14: 1086–94.

      También puedes esperar un poco al siguiente artículo de esta serie ;-)

  4. Gracias por el adelanto. Un factor de tiempo tan importante lo cambia todo, porque entonces no se puede despreciar en la ecuación de isoefecto como yo suponía.
    Pero si no me equivoco eso significaría que junto con los tumores de cabeza y cuello, el de mama sería uno de los más sensibles al tiempo total de tratamiento, lo que podría tener implicaciones a la hora de gestionar interrupciones.

    • Sí, de confirmarse un factor tiempo tan elevado sería importante; aunque también es cierto que, para los casos de los que estamos hablando (estadios precoces y de buen pronóstico), la probabilidad de control es muy alta ya. En cualquier caso, hay que poner estos cálculos en cuarentena, otras estimaciones del factor tiempo no son tan “dramáticas” y hablan de 0.2 Gy/día; más parecido a lo que hemos manejado hasta ahora. Creo que todo esto se merece una entrada propia.

  5. realmente ese factor de 0,6/día esta en consonancia con lo que dice la literatura en cuanto a Tpot. Para la mayoria de los tumores en humanos (salvo las excepciones conocidas) esta alrededor de 3 días (0.693/(alpha*Tpot)=0.66 (para alpha=0.35)

  6. Pingback: Tolerancias intolerables | Desayuno con fotones·

  7. Pingback: Fraccionamiento espacial en radioterapia: un concepto poco conocido | Desayuno con fotones·

  8. Pingback: La muerte tenía un gráfico… | Desayuno con fotones·

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s