Divide (la dosis) y vencerás (al cáncer) (3ª parte)

Estoy empeñado en no cumplir con mis planes en esta serie sobre fraccionamiento: primero, porque pasa mucho tiempo entre una entrega y la siguiente; después, porque cambio el orden como me place. En fin, lento pero desordenado, y faltando a mi palabra de tratar en esta entrega el hipofraccionamiento moderado que afecta a los tratamientos de la mama –pido disculpas por ello–, me propongo hablar ahora de los fundamentos radiobiológicos de la radioterapia de dosis única o de muy pocas fracciones con altas dosis; es decir, del no fraccionamiento o el hipofraccionamiento extremo. Particularmente de cómo responde el modelo lineal-cuadrático (LQ) en esta situación y si está justificada la cuarentena a la que algunos autores quieren someterlo.

El hipofraccionamiento extremo, o la radioterapia de dosis única –en adelante no los distinguiremos–, se aplican en la radiocirugía estereotáxica y en la radioterapia estereotáxica corporal (SRS y SBRT por sus siglas inglesas, respectivamente); estos procedimientos son posibles gracias a la evolución técnica que permite administrar una elevada dosis a un volumen tumoral reducido afectando poco a los tejidos sanos. En otras palabras, es posible adaptarse al primer paradigma de la radioterapia en los casos en que estas técnicas son aplicables. Así, los éxitos de la SRS y la SBRT se deben, principalmente, a su capacidad para administrar muy altas dosis a los tumores sin graves efectos secundarios; no hay mucha radiobiología en esto y, quizás por ello, no suele ser un tema central de discusión cuando se trata sobre estas técnicas. No obstante, aquí estamos para superar el empirismo puro y averiguar si hay un modelo que nos permita predecir, antes de llevarlas a la clínica, las dosis necesarias para obtener un determinado efecto sobre los tumores en los esquemas hipofraccionados extremos.

Dicho en otros términos, durante casi cien años de radiobiología se ha forjado este segundo paradigma: la mayor respuesta tumoral con un menor nivel de daños en los tejidos sanos se consigue con el fraccionamiento de la dosis, y ahora la técnica nos permite, en determinados casos, no seguir este principio; pero, ¿qué aspectos radiobiológicos particulares hay que tener en cuenta en el hipofraccionamiento extremo? ¿Podemos obtener una equivalencia entre los clásicos tratamientos fraccionados y el hipofraccionamiento extremo mediante el modelo LQ?

Empecemos con fenómenos que podrían hacer impredecible, por afectar a los tejidos de distinta forma a la que estamos habituados, el resultado de administrar muy pocas fracciones de alta dosis –mayor de 10 Gy–; traemos aquí los siguientes:

  1. La menor proliferación celular debida al menor tiempo total de tratamiento.
  2. El efecto producido por la falta de reoxigenación cuando no se fracciona la dosis.
  3. El efecto producido por la falta de redistribución de las células en el ciclo de proliferación.
  4. El daño al sistema vascular cuando las dosis por fracción son muy altas.
  5. La ecuación lineal-cuadrática podría ser inadecuada para dosis por fracción mayores de 10 Gy.

El lector atento habrá reconocido en esta lista que los factores del uno al tres son, precisamente, otras tantas de las cinco erres de la radioterapia. El primero de ellos aumenta la acción tumoricida de la radiación. Por el contrario, el segundo factor supone una menor destrucción celular cuando se dan pocas fracciones, particularmente en los tumores. En cuanto al modo en que las altas dosis afectan al tránsito de las células en el ciclo, factor número tres, puede decirse que, al contrario de lo que sucede para dosis moderadas o bajas, las células se detienen en la fase en la que se encuentren en el momento de la irradiación y su modo principal de muerte es la muerte en interfase. Es incierta la manera en que esta importante diferencia entre los tipos de muerte celular a que dan lugar los esquemas clásicos y el hipofraccionamiento extremo afecta al resultado final; en otras palabras, no podemos afirmar que el hipofraccionamiento extremo produzca mayor muerte celular. El cuarto factor supone una mayor destrucción de células, de manera indirecta, cuando las dosis por fracción son altas; puede aumentar el efecto sobre los tumores, pero nos alerta del riesgo cuando se irradian regiones comprometidas, aunque sean pequeñas, de los tejidos sanos. La discusión sobre el último punto la vamos a dejar para más tarde, pues supone la parte más sustancial de este artículo y va a ser una verdadera discusión, al contrario de la que haremos para el resto de factores; para leer más sobre ellos remitimos al lector a los trabajos de Song et al. [1] y de Brown et al. [2].

Tras lo anterior parece claro que es difícil predecir o explicar el resultado conjunto de los factores que hemos considerado, pues actúan en diferentes sentidos respecto del daño que causan a los tejidos. No es de extrañar que algunos autores, como Brenner, Hall o Fowler, hayan invitado a la prudencia y al uso de los viejos principios para afrontar la SRS y la SBRT, es decir, al uso de unas pocas fracciones no mayores de 10 Gy.

Un matiz que podemos añadir aquí es que, si la radiocirugía está orientada a resolver malformaciones arterio-venosas, se puede administrar una dosis única con mucho menos riesgos de necrosis para el tejido sano que rodea a la lesión debido a la menor dosis total. En la SBRT para el cáncer de pulmón puede prescribirse una dosis absorbida de hasta 60 Gy en tres fracciones, mientras que en la SRS para malformaciones arterio-venosas es usual prescribir una fracción única entre 16 y 25 Gy. Además, en este último caso, el objetivo es producir una reacción en los vasos que constituyen la malformación, por lo que la respuesta que buscamos y los efectos son del mismo tipo y el fraccionamiento no aporta ventajas.

No obstante lo anterior, en la práctica clínica del tratamiento del cáncer muchos utilizan una o varias fracciones mucho mayores de 10 Gy. Quizás tienen razón al hacerlo, así que sigamos con lo que nos ha traído aquí y ocupémonos del punto 5 de la enumeración anterior.

Respecto de la validez del modelo LQ para dosis mayores de 10 Gy, hay quienes han señalado que sobrestima la muerte celular pues su curvatura aumenta indefinidamente, lo cual contradice los datos experimentales [3,4]. Por tanto, y siguiendo los argumentos de estos autores, no es posible predecir los resultados del hipofraccionamiento extremo con lo que sabemos sobre los fraccionamientos convencionales. En otras palabras: el valor de α /β estimado para fraccionamientos convencionales no puede usarse adecuadamente en el caso de fracciones de dosis mayores de 10 Gy. La solución que plantean es usar otro modelo de supervivencia celular.

Así, y como ejemplo y punto de partida para una argumentación que podemos considerar general, Park et al. [3] proponen una “curva de supervivencia universal” que se compone de una primera parte descrita por el modelo LQ y una segunda parte, a partir de una determinada dosis, descrita por el modelo multiblanco. Esta propuesta ha sido comentada críticamente por varios autores y es recomendable la lectura de las cartas que ha generado [5]. En principio, disponer de un modelo más eficaz para la descripción de los datos de supervivencia es interesante de por sí. A pesar de lo cual mi opinión se alinea con la de aquellos que piensan que no hace falta en este caso. Explico a continuación por qué.

Fowler, por ejemplo, ha señalado que podría ajustarse el modelo LQ para reproducir mejor los datos a altas dosis, lo cual supondría tomar un valor de α /β más alto –lo que hace más “lineal” la curva de supervivencia –. Esto empeora el ajuste en la zona de baja dosis y aquí, en la discusión entre los diferentes autores, se explicita el problema fundamental de todo esto: queremos un modelo, a ser posible sencillo, que ajuste toda la curva de supervivencia y del que se deduzca el efecto del fraccionamiento en la práctica clínica. Este problema se divide en dos y voy a ocuparme ahora de cada uno de ellos.

En primer lugar Park et al. parten de la curva de supervivencia, determinada en el laboratorio con cultivos celulares, para establecer la relación de isoefecto. Esto, como se vio en la entrada anterior, no es posible: las relaciones de isoefecto tienen que deducirse de datos clínicos porque no podemos establecer una relación entre la mortandad celular medida en el laboratorio y la reacción de un tejido al fraccionamiento. Así que el esfuerzo por fundamentar teóricamente de este modo la cuestión es fútil. Si, a pesar de todo, consideramos interesante el análisis teórico, es necesario señalar un defecto en el trabajo citado de Park et al. Cualquiera que esté familiarizado con los ensayos de supervivencia celular sabe que están afectados de una gran incertidumbre, particularmente los valores de supervivencia obtenidos a altas dosis. En mi opinión, los datos de supervivencia exhibidos por Park et al. para probar su modelo tienen una incertidumbre extraordinariamente pequeña y, por tanto, condicionan la opinión de los lectores. Para otros conjuntos de datos con incertidumbres más altas la diferencia en la bondad del ajuste que producen los diferentes modelos no es tan clara. Por otra parte, si alguno de ustedes se anima a buscar curvas de supervivencia para comprobar esta aseveración, podrá observar lo difícil que resulta encontrar algunas que vayan más allá de 10 Gy.

Si nos centramos ahora en la capacidad predictiva de un modelo de isoefecto, en mi opinión, bastaría ser consecuente con el hecho de que el modelo de supervivencia LQ es sólo una aproximación empírica que resulta válida en un rango limitado de dosis. Así, podría tomarse un ajuste adecuado en la región de dosis baja o intermedia –hasta 10 Gy–, con un valor (α /β)L , y otro en la región de dosis de intermedias a altas, con un valor de (α /β)H . Naturalmente, para ello se usaría la ecuación de isoefecto sencilla que ya vimos en la anterior entrega de esta serie.
Parece que hubiésemos olvidado adrede las consideraciones radiobiológicas incluidas en la lista que abre esta entrada, pero no es así. Estas consideraciones no se tienen en cuenta explícitamente en el uso del modelo para la región de dosis en la que se ha trabajado clásicamente, y tampoco se consideran explícitamente ahora en la región de dosis intermedias y altas. Su influencia estará incluida en el modelo que, insistimos, se trata de una aproximación: si los resultados clínicos tienen la homogeneidad necesaria y la práctica clínica es semejante a la que los produjo, los ajustes del modelo pueden tener validez interna y externa.

Quizás la efectiva sencillez del modelo lineal-cuadrático no es del gusto de todos, pero si no estamos interesados en dotar de un “sentido biológico” al modelo de supervivencia que llevemos a la práctica clínica, la solución más sencilla –entendida como el uso de una ecuación de isoefecto simple y bien conocida– si es solución, es la mejor. Como escribe Fowler: “Linear quadratics is alive and well” [5].

Una nota para acabar. El trabajo sobre la curva de supervivencia universal de Park et al. tiene casi trescientas citas. Sin desmerecer su intención y calidad, creo que son muchas citas para un trabajo con estos contenidos. En fin, cosa de las modas.

Bibliografía:

[1] Song CW, Park H, Griffin RJ, Levitt SH. Radiobiology of stereotactic radiosurgery and stereotactic body radiation therapy. En: Levitt SH, Purdy JA, Perez CA, Poortmans P. Editores. Technical basis of radiation therapy. Practical clinical applications. Berlín: Springer-Verlag, 2012; p 51-61.
[2] Brown JM, Carlson DJ, Brenner DJ. The tumor radiobiology of SRS and SBRT: are more than the 5 Rs involved? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;88:254-62.
[3] Park C, Papiez L, Zhang S, Story M, Timmerman RD. Universal survival curve and single fraction equivalent dose: useful tools in understanding potency of ablative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:847-52.
[4] Astrahan M. Some implications of linear-quadratic-linear radiation dose-response with regard to hypofractionation. Med Phys 2008;35:4161-72.
[5] Fowler JF. Linear quadratics is alive and well: in regard to Park et al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:847-52). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:957.

9 Respuestas a “Divide (la dosis) y vencerás (al cáncer) (3ª parte)

  1. magnifica capacidad de sintesis que demuestras para explicar el problema.
    el ‘arreglo’ de Fowler de cambiar a/b según el tramo de la curva es una solución. je, je , podría ser más visual, añadir un termino mas a la ecuación?. Este apunte lo hace Joiner (creo).

    • Gracias Amadeo. Añadir un término más a la ecuación, el cúbico, es lo natural; claro, en realidad el modelo lineal-cuadrático no es más que el resultado de un desarrollo en serie de cualquier modelo de supervivencia que se queda con esos dos términos. La cuestión de fondo es, ¿hace falta esa extensión del modelo? Teniendo en cuenta la gran incertidumbre de los datos clínicos de que disponemos y la complicación que este nuevo término supone, creo que no; al menos por ahora.

  2. Muy buena entrada. Sin duda salvar la simplicidad de la forma LQ de la ecuación de isoefecto bien merece renunciar a idealidades teórico-formales. Sería genial poder tenerlo todo, pero madurar es renunciar, dicen.

    Enhorabuena por la serie y gracias por usar DCF como vehículo de comunicación.

    • Gracias Manolo, espero no tardar tanto como esta vez en la próxima entrega.
      No me imagino ningún medio en el que puedan tener más difusión las cosas que escribimos que Desayuno con fotones, así que soy yo el que os da las gracias por hacerlo posible.

  3. Damián, me gustaría preguntarte acerca de un aspecto que no comentas en el post y que no tengo claro. Dado que tanto en las técnicas de SBRT como de SRS se están impartiendo dosis muy altas por sesión, con los aceleradores con los que se trabaja en algunos centros, los tiempos de tratamiento pueden superar los 10 e incluso los 15 minutos en muchos casos. ¿Qué influencia tiene el tiempo de tratamiento en la respuesta de los tejidos? ¿Sería necesario tenerlo en cuenta en el modelo?

    • Se trata de una cuestión muy interesante, Naia.

      Para los que no quieran entrar en las cuentas basta un razonamiento muy sencillo: si la duración del tratamiento está en esos 15 minutos que indicas, no hay mucha diferencia con lo que sucedía en los tratamientos de hace unos años: había que entrar al búnker a cambiar los bloques tras cada haz, y si el tratamiento tenía 5 ó 6 haces el tiempo se alargaba hasta esos 15 minutos fácilmente. Por tanto, no parece necesario considerar el efecto de una duración así en muchos de los tratamientos actuales de alta dosis por fracción. Hay, sin embargo, algunos matices que sólo aclaran las cuentas y nos permiten estimar por encima de qué tiempo no nos vale con una aproximación tan sencilla. Un detalle muy importante es que el efecto del tiempo depende de la dosis por fracción, así que vamos a echar esas cuentas.

      El efecto que produce la duración de una fracción de la dosis puede atribuirse a la reparación. Si coges la ecuación (5.12) del libro de Radiobiología clínica de la SEFM y tomas un tiempo de reparación de 1 h, puedes calcular que, para un tratamiento que dure 30 minutos de 2 Gy, la pérdida de DBE respecto de una dosis aguda es de un 1.7%, mientras que para un tratamiento de 20 Gy la pérdida es del 5%. Si el tiempo de reparación es más corto (en realidad hoy creemos que hay, al menos, una fase rápida y otra más lenta en los procesos de reparación con tiempos respectivos de 0.2-0.4 h y por encima de 3 h), la pérdida puede ser mayor. Así que la recomendación es tener precaución cuando los tiempos de administración de alta dosis son mayores de 30 minutos.

      Puedes jugar con los parámetros o seguir el trabajo que ha indicado Amadeo (tiene algunos detalles interesante, como la consideración de ese proceso biexponencial para la reparación).

      • Muchas gracias, chicos. Estoy profundizando en la radiobiología de las altas dosis, que era una cuenta que tenía pendiente.
        Si tengo más dudas, qué suerte saber a quién recurrir.

  4. Ya te digo. 15 minutos, y más. Pero lo cierto es que la IMRT, en otros tiempos al menos, podía llegar a extender los tratamientos por encima de los 40 minutos en fraccionamiento convencional (la SBRT era rara entonces). En SRS “tradicional”, por ejemplo, no es raro que un tratamiento completo alcance o supere la hora de duración: 20 Gy en 4-5 arcos de 120º, con verificación de isocentro con marco esterotáctico…

    Aunque el efecto de la reparación se espera sea más significativo en tejidos más reparadores, con alfa beta bajos, como los tejidos sanos de respuesta tardía (o algunos tumores de bajo alfabeta, como próstata y mama) y en tal caso sería un argumento hacia la fracción “larga” como lo es a favor de la braquiterapia LDR (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23927313), Joiner ha medido este efecto (la pérdida de efectividad y una mayor supervivencia) in vitro en lineas tumorales, observandolo para rayos X pero no para neutrones (alta LET, de acuerdo a lo previsible, dado el carácter menos reparable de las lesiones en este caso http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20632556).

    Incluso hay algún resultado in vivo en ratones implantados. Pero hasta donde yo recuerdo, ningún estudio concluyente sobre el asunto, por lo que sigue siendo objeto de debate. Hay quienes incluso teorizan con la existencia de un efecto de reoxigenación “muyrápida” (léase el entrecomillado con mucha velocidad) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21997195

    Muy interesante la serie y tratada de forma genial. Enhorabuena de nuevo.

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