Divide (la dosis) y vencerás (al cáncer) (4ª parte)

En esta nueva entrega, la penúltima, de la serie sobre fraccionamiento que comenzamos hace algo más de un año, trataremos del hiperfraccionamiento.

Escribamos de nuevo la ecuación básica de la DBE para el modelo LQ (su deducción y significado se expusieron en la segunda entrega de esta serie):

DBE=D ( 1+ \frac{d}{\alpha / \beta} ),                                                                                             (1)

Usualmente el valor de α/β es relativamente alto para la respuesta de los tumores (10 Gy es un valor de referencia) y bajo para los efectos tardíos del tejido sano (3 Gy es un valor adecuado en este caso). En esta situación es inmediato de (1) que la respuesta de los tumores es menos sensible al efecto del fraccionamiento, es decir, al tamaño de la dosis por fracción, que el daño crónico que la radiación produce en los tejidos sanos; puesto que el segundo término del paréntesis influye menos en el primer caso que en el segundo.

Si tomamos como referencia los esquemas convencionales administrados con fracciones de 2 Gy, el aumento de la dosis por fracción por encima de este valor, si seguimos este arquetipo de las respuestas del tumor y del tejido sano, es perjudicial para el resultado de la terapia; si queremos mantener el nivel de los efectos secundarios del esquema de 2 Gy debemos disminuir la DBE en el tumor al aumentar la dosis por fracción. Podemos ver esto en la Figura 1, en la que se representa el factor de variación de la DBE del tumor en función del valor de la dosis por fracción cuando se mantiene fija la DBE del tejido sano. La línea continua corresponde a la situación que estamos describiendo y está normalizada para el esquema de 2 Gy por fracción.

Factor de variación de la DBE del tumor con la dosis por fracción si se mantiene constante la DBE del tejido sano (respuesta tardía). Se presenta en línea continua el caso en que el valor de /es alto para el tumor (10 Gy) y bajo para el tejido sano (3 Gy); en línea discontinua se muestra el caso contrario: /=1.5 Gy para el tumor y /=3 Gy para el tejido sano. Esta última situación se da en el cáncer de próstata y la consideraremos en el próximo artículo de esta serie.

Figura 1: Factor de variación de la DBE del tumor con la dosis por fracción si se mantiene constante la DBE del tejido sano (respuesta tardía). Se presenta en línea continua el caso en que el valor de es alto para el tumor (10 Gy) y bajo para el tejido sano (3 Gy); en línea discontinua se muestra el caso contrario: α/β=1.5 Gy para el tumor y α/β=3 Gy para el tejido sano. Esta última situación se da en el cáncer de próstata y la consideraremos en el próximo artículo de esta serie.

Así, cuando α/β es alto para el tumor y bajo para la respuesta del tejido sano, resulta conveniente disminuir la dosis por fracción. Pero no podemos hacerlo de tal modo que el tiempo total de tratamiento aumente y perjudique el resultado debido a la proliferación tumoral: surge así el hiperfraccionamiento, que consiste en dar varias fracciones al día, de una dosis menor de 2 Gy, separadas un tiempo suficiente como para que el daño no reparado entre fracciones tampoco comprometa el tratamiento, ahora por un aumento de las complicaciones. En el hiperfraccionamiento genuino el tiempo total de tratamiento coincide con el del esquema convencional y la ecuación de isoefecto debe modificarse un poco para tener en cuenta la reparación incompleta entre fracciones. Seguiremos con este asunto en el resto del artículo, pero ahora es menester una pequeña digresión.

En la Figura 1 también se ha representado, en línea de trazos, la situación en la que el tumor tiene un valor de α/β menor que la respuesta tardía del tejido sano considerado (1.5 y 3 Gy respectivamente). En este caso, como se aprecia, lo más conveniente es aumentar la dosis por fracción por encima de 2 Gy, es decir, hipofraccionar. Mantener las complicaciones previstas aumentando el efecto sobre el tejido tumoral es posible y conveniente. Esta situación se da para el cáncer de próstata y la expondremos en la próxima entrega de esta serie.

Volvamos ahora a lo que teníamos entre manos. En los esquemas hiperfraccionados usuales se administran dos fracciones en un mismo día. Si no se produce la reparación de todo el daño celular que es reparable entre esas dos fracciones, esto debe traducirse en un aumento de la DBE (el efecto sobre el tejido en cuestión es mayor). Podemos transformar (1) del siguiente modo:

DBE=D \left [ 1+ (1+h) \frac{d}{\alpha / \beta} \right ],                                                                          (2)

donde h es la fracción del daño reparable tras administrar la primera fracción que queda cuando se administra la segunda. Naturalmente h tomará un valor entre 0 y 1: si esperamos el tiempo suficiente para la reparación completa el valor será 0, si administramos una fracción inmediatamente después de la primera el valor será 1. Si suponemos que el proceso de reparación del daño es exponencial, la fracción de lesiones reparables que permanecen después de un tiempo t tras la irradiación, h, puede calcularse como sigue:

h= exp \left (-\frac{ln2}{T_{1/2}} \Delta t \right ) ,                                                                                           (3)

donde aparece el tiempo característico del proceso exponencial, T1/2, al que llamamos tiempo medio de reparación y cuyo valor está, para la mayoría de los tejidos, entre 0.5 y 2 horas. El modelo de reparación aceptado actualmente considera dos componentes: una rápida y una lenta; para la segunda los tiempos característicos están entre 4 y 6 horas y puede tener influencia en tejidos importantes como el nervioso. No obstante, para el propósito que perseguimos ahora, es suficiente considerar el modelo exponencial más sencillo.

Las ecuaciones (2) y (3) se usan en la práctica clínica bajo el supuesto de que la reparación entre la última dosis de un día y la primera del siguiente es completa; realmente suponemos que un tiempo de 8 horas es suficiente para que toda la reparación posible tenga lugar. Vamos a emplear estas ecuaciones en una situación clínica real:

En el ensayo EORTC-22791 [1] se comparan los siguientes esquemas de fraccionamiento:

  1. Convencional (FC): 1 fracción/día de 2 Gy, 70 Gy durante 7 semanas.
  2. Hiperfraccionado (HF): 2 fracciones/día de 1.15 Gy, 80.5 Gy durante 7 semanas.

Se trata de pacientes de carcinoma de orofaringe (excluido el de base de lengua) en estadios T2, T3, N0, N1, M0 de menos de 3 cm. El intervalo entre fracciones es de 4 horas como mínimo, y en el 80% de los casos está entre 4 y 5 h.

Los resultados clínicos del ensayo se resumen como sigue:

  • Reacciones agudas del tejido sano: son mayores en el esquema HF; no obstante, en el esquema HF los pacientes han completado el tratamiento en la mayoría de los casos: el 93% de los pacientes recibió el 95% de la dosis prescrita (80.5 Gy).
  • Reacciones tardías del tejido sano: la aparición de daños tardíos en mucosa y huesos, fibrosis y edema, es similar para ambos esquemas.
  • Control local: El esquema convencional produce un 40% de control a los 5 años, mientras que el hiperfraccionado produce un 59%.

¿Puede explicar (o anticipar) estos resultados un análisis en términos de DBE?

Si tomamos α/β=10 Gy para las reacciones del tumor y para las reacciones agudas del tejido sano, α/β=3 Gy para la fibrosis subcutánea como respuesta tardía de referencia, un tiempo medio de reparación de 2 h para todos los tejidos implicados y un tiempo entre fracciones de 4.5 h, podemos calcular mediante las expresiones (1), (2) y (3) los valores de DBE que se presentan en la siguiente tabla:

tablaEl ejemplo anterior nos muestra la potencial mejora que un esquema de fraccionamiento adecuado puede proporcionar. Ciertamente los resultados del estudio de Horiot y sus colaboradores son asombrosos; ¿se han confirmado en estudios posteriores? En el caso particular que nos ocupa, los cánceres de cabeza y cuello tratados mediante radioterapia hiperfraccionada, dos meta-análisis [2,3] muestran una mejora de la supervivencia del 8% a 5 años para el esquema hiperfraccionado frente al convencional; mientras que otro estudio reciente reproduce la mejora en el control local del trabajo de Horiot et al. [4]. Los resultados de los meta-análisis se expresan en términos de supervivencia, el “endpoint” más apreciado en oncología. Fantástico dato en lo que a las posibilidades del fraccionamiento en la práctica clínica se refiere, y clara constatación de la capacidad del modelo LQ con la inclusión de la reparación incompleta para predecirlo.

Un lector avisado que no frecuente las unidades de radioterapia por motivos laborales, ha de pensar necesariamente que este tipo de fraccionamiento es común en oncología. Pero lo cierto es justo lo contrario. Son escasos los centros que emplean el hiperfraccionamiento en las patologías en que está indicado, particularmente en los cánceres de cabeza y cuello. Y los motivos son, a mi juicio, desatinados; entre ellos pueden incluirse los siguientes: no hace falta con la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), las dobles sesiones ocupan mucho “tiempo de máquina”, aumentan las listas de espera al impedir los tratamientos de otros pacientes, son incómodos para los pacientes que los siguen, y otros semejantes.

Respecto del primero de los motivos, si bien es cierto que el uso extensivo de la IMRT permite disminuir las complicaciones de la radioterapia y puede suponer tiempos de tratamiento muy largos que están en contra de la administración de dos fracciones al día, también lo es que estos tiempos han disminuido considerablemente y que existen muchos centros en los que no se hace IMRT o no se hace para todos los pacientes.

Respecto del resto de motivos, derivan, sobre todo, de la falta de medios; que ya sufrimos por otras causas y que debería resolverse sin dilación. Muchas personas se beneficiarían de una forma de fraccionamiento que supone un aumento de la probabilidad de éxito mucho mayor a un coste mucho menor, por ejemplo, que cualquier nuevo fármaco que haya sido ensayado en las últimas décadas.

¿Recuerdan el 10% de margen de que disponíamos con una gestión adecuada de las interrupciones? Pues bien, aquí tenemos otro 8% para un tipo de cáncer que supone, en números redondos, el 10% de los que reciben radioterapia en nuestros hospitales. ¿Acaso el coste de la falta de curación es menor que el de la instalación de un acelerador de electrones que permita atender estas necesidades de “tiempo de máquina”?

Veremos en la próxima entrega que el hipofraccionamiento ha corrido mejor suerte y está de moda. Hay “patologías” más “afortunadas” que otras.

Bibliografía:

[1] Horiot JC, Le Fur R, Guyen TN, et al. Hyperfractionation versus convencional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final análisis of a randomized trial of the EORTC cooperative Group of radiotherapy. Radiother Oncol 1992;25:231-41.

[2] Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006;368:843–54.

[3] Baujat B, Bourhis J, Blanchard P, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy for head and neck cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010;12:CD002026.

[4] Beitler JJ, Zhang Q, Fu KK, et al. Final results of local-regional control and late toxicity of RTOG 9003: a randomized trial of altered fractionation radiation for locally advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;89:13-20.

10 Respuestas a “Divide (la dosis) y vencerás (al cáncer) (4ª parte)

  1. este colega: James D Cox (MD) ya defendia el uso del hiperfraccionamiento (Cancer 1985) y no le auguraba nada bueno a los hipofraccionamientos. (no tuvo visión del futuro tecnológico). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3884134

    buena revision y muy amena. si no se hacen mas hiperfraccionamientos es por desidia y por no tener en cuenta estos conceptos básicos en la formación de los medicos residentes. Mi sociedad científica lo ve como algo que hay que tocar en sus cursos de EEOR pero de pasada. Están en fase tecnologica que lo ‘resuelve todo’. Ah!! y con los linfocitos T!!!

    un abrazo

    • Gracias Amadeo. La opinión que expresa Cox en ese trabajo es razonable con la situación en el momento en que lo escribió; acierta plenamente con el hiperfraccionamiento y es cauto, con razón, en lo que se refiere al hipofraccionamiento, que requiere mejoras tecnológicas que estaban por llegar.
      Respecto del “deslumbramiento tecnológico”, al que también hace referencia Manolo en su comentario, me temo que estamos todavía en una fase de “acomodación” de nuestros ojos; tengo, no obstante, esperanzas en que los argumentos científicos y predictivos se abrirán camino finalmente. Vuestras opiniones así lo indican.

      • gracias Damián por tu respuesta.
        pensando más en el tema. La grieta (gap) existente entre lo ‘teórico’ y relativamente fácil de conseguir y la ‘rutina diaria’ habría que rellenarla no solo con docencia a los nuevos especialistas si no con ‘terapias de grupo’ para los directores de Unidades y Jefes.

        resultado clínico: el objetivo final

  2. Muy buena entrada de una muy buena serie.

    Siempre me pareció forzada la justificación por la falta de tiempo. Lo cierto es que aunque hoy su uso no aumenta significativamente la duración de cada fracción de tratamiento, la IMRT se introdujo en un primer momento (en los EEUU) a un alto costo de “tiempo de máquina”, y eso a pesar de no contar, a mi juicio, con un suficiente sustento experimental de su eficacia ni con los recursos técnicos para garantizar su aplicación (sistemas modernos y exhaustivos de guiado por imagen). Pero por alguna razón que se me escapa, tenemos con frecuencia la tendencia a tener más fe en la tecnología que en la ciencia, o incluso a confundir la una con la otra.

    • Gracias Manolo. Estoy completamente de acuerdo con que el “tiempo de máquina” no fue un argumento en contra de la introducción de la IMRT. En el caso de la tecnología la presión de la industria que hace los desarrollos es importante (y no necesariamente negativa en todos sus aspectos), pero no sucede lo mismo con el caso que nos ocupa. Deberíamos ser los profesionales los que impulsáramos el mejor uso del fraccionamiento en la práctica clínica; a veces producimos argumentos que ocultan nuestra incapacidad, por uno u otro motivo, para trabajar del modo en que deberíamos.

  3. Muy buena entrada, Damián. Se lee muy fácil y hace reflexionar.
    Es cierto que tendemos a sentirnos deslumbrados por las técnicas que implican tecnología punta y que otras más sencillas y poco llamativas, como es el hiperfraccionamiento por ejemplo, no interesan.
    Y tiene razón Manolo, es fruto de un comportamiento irracional, ya que lo que atrae es lo novedoso y emocionante. Si se analiza y estudia, como nos has mostrado, Damián, la ciencia nos señala con mucha frecuencia otro lugar.

  4. ¿En cuántos centros se habrá discutido con datos en la mano los pros y contras del hiperfraccionamiento?

  5. Gracias Naia. Es difícil saber lo que pasa con este asunto en los hospitales, entre otras cosas porque hay “sesgos de publicación” más modestos que los que expone Jaime en su artículo, y que evitan que ciertos resultados se publiquen. Pero es cierto, como también apuntaba Amadeo, que suele ser un tema de conversación y aparente preocupación en las reuniones científicas. Cabe preguntarse qué tipo de barreras, que no somos capaces de romper, hay entre los foros científicos y la práctica clínica.

  6. Pues que para poner en marcha cualquier cambio hace falta un esfuerzo inicial y después disciplina para mantenerlo en el tiempo.
    Mi compañero Víctor Barrondo siempre me recuerda la anécdota que nos ocurrió hace unos años en un Curso de Radiobiología en el Reino Unido. En una charla, un radiofísico reconocido nos hablaba de los beneficios de hacer correcciones radiobiológicas cuando había paradas en los tratamientos y nos presentó las diferentes alternativas posibles, todo muy bien expuesto y convincente. Casualidad una de sus residentes estaba sentada a nuestro lado y yo tenía curiosidad por conocer a ver cuál de las opciones habían elegido en su centro, así que se lo pregunté y la respuesta fue que no hacían nada. De golpe el ponente perdió mucha de su fuerza. Las correcciones por parada son otra de las cosas consideradas “grises” por algunos profesionales.

    • Bueno, Naia, no es raro el caso de ese ponente. Esa misma anécdota podrías contarla de muchos otros (de mi mismo, sin ir más lejos, en esto y en otras cosas). En general, este tipo de cambios son promovidos o iniciados por individuos que lideran ese cambio, en este caso, frecuentemente, radiofísicos, simplemente porque solemos estar más familiarizados con los cálculos requeridos, los modelos y los análisis de los que estos modelos surgen, pero la decisión final es, tiene que ser, departamental, pues suele implicar la movilización de recursos. No creo que ese discurso pierda fuerza por el hecho de que no se estuviera aplicando en su hospital,pues como tú misma dices pasar de las palabras a los hechos es muy difícil y no depende solo de la voluntad de una única persona. Lo primero para poner en marcha un cambio es componer un verdadero equipo, en el que todos (o al menos una masa crítica suficiente) estén implicados, motivados y sintonizados. Sistemas de referencias comunes en los que desarrollar dinámicas comunes.

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